Errores innatos del metabolismo y trastorno de espectro autista

Errores innatos del metabolismo y trastorno de espectro autista

El trastorno de espectro autista (TEA) es un trastorno neurobiológico del desarrollo que se manifiesta desde los primeros años de vida y que se caracteriza por deficiencias en la interacción social y patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses o actividades. Existe una importante heterogeneidad etiológica y por el momento, en general, no se puede hablar de una causa clara del autismo.

El TEA puede ocurrir en contexto de varias enfermedades genéticas, de las cuales el síndrome de frágil, el síndrome de Down o la esclerosis tuberosa son las más frecuentes. El TEA asocia además varias comorbilidades, como la epilepsia o defectos neurosensoriales como las anomalías auditivas. La evaluación de estos pacientes incluye, además de una historia clínica y familiar completa, pruebas neurofisiológicas (electroencefalograma o potenciales evocados), neuroimagen, estudios genéticos o pruebas metabólicas. El estudio metabólico genera bastante controversia en los casos de TEA idiopático o no sindrómico.

Enfermedades metabólicas que asocian TEA

  • Aminoacidopatías.
    • Fenilcetonuria (PKU). PKU es una de las más frecuentes enfermedades metabólicas, secundaria al déficit de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa. Como consecuencia, se acumulan niveles altos de fenilalanina (Phe), tóxico potente para el sistema nervioso central, generando alteraciones neurológicas irreversibles, retraso psicomotor severo, autoagresividad, epilepsia etc. PKU es la primera de las enfermedades metabólicas detectadas en el cribado neonatal y el primer caso de una intervención dietética que consigue prevenir la afectación neurológica. El tratamiento se tiene que iniciar en las primeras dos semanas de vida tras detección por cribado neonatal y consiste en restricción proteica para limitar la ingesta de Phe y suplementos de aminoácidos exentos de Phe para cumplir las necesidades proteicas de los pacientes. El cribado neonatal, muy efectivo en detectar los casos de PKU se ha generalizado en muchos países de Europa a partir de los finales de los años ’70. Sin embargo, hay todavía zonas, como los países del norte de Africa, que no tienen cribado neonatal para PKU, por lo que, en caso de sospecha en niños inmigrantes con alteraciones neurológicas, hay que descartar la enfermedad. El TEA en PKU aparece en los casos de detección tardía. Los niveles altos de Phe provocan excreción aumentada de fenilderivados en la orina que dan un olor a moho típico de los pacientes con PKU.
    • Deficiencia de la kinasa de los aminoácidos ramificados (BCAA kinasa). Es una entidad recién descrita que en varios estudios se asocia con niveles disminuidos de aminoácidos ramificados y alteraciones neurológica como el TEA.
  • Acidemias orgánicas.
    • Acidemia propiónica (AP). Es una de las más frecuentes acidemias orgánicas que debutan sobre todo en el periodo neonatal con episodios graves de hipermamoniemia y acidosis metabólica. En las últimas décadas, la esperanza de vida de los pacientes con AP ha aumentado considerablemente, por lo que vemos cada vez más complicaciones a largo plazo incluso en los sujetos con buen control metabólico. El TEA se ha descrito en los pacientes con AP, junto con otras alteraciones neurológicas y psiquiátricas, como epilepsia, trastorno de movimiento, psicosis etc.
    • 3 metil crotonil glicinuria. Se trata de un trastorno del metabolismo de la Leucina. Hay muchos pacientes detectados a través del cribado neonatal que permanecen asintomáticos o mínimamente sintomáticos a lo largo de la vida. Sin embargo, aunque la incidencia no está del todo aclarada, hay pacientes con una serie de manifestaciones neurológicas como epilepsia, ictus metabólico, TEA, déficit de atención e hiperactividad, retraso psicomotor.
  • Trastorno del metabolismo de purinas y pirimidinas
    • Deficiencia de adenosindeaminasa (ADA). El ADA juega un papel importante en la regulación de los neurotransmisores (dopamina y serotonina) y del sistema inmunológico. La deficiencia de ADA provoca, por lo tanto, una inmunodeficiencia severa y se detecta en algunos de los programas de cribado neonatal. Se han descritos varios casos de TEA asociada con deficiencia de ADA.
    • Deficiencia de adenil succinato liasa. Es un trastorno metabólico del metabolismo de las purinas. Los pacientes presentan retraso psicomotor grave, epilepsia y rasgos de TEA.
    • Deficiencia de dihidropirimidin deshidrogensa y dihidropirimidasa. Es un trastorno del metabolismo de las pirimidinas que se manifiesta por retraso psicomotor, encefalopatía epiléptica y TEA.
  • Trastornos de vitaminas y cofactores
    • Deficiencia de biotinidasa. La biotinidasa en un cofactor para multiples carboxilasas, como la propionil CoA carboxilasa, piruvato carboxilasa, 3 metil crotonil CoA carboxilasa etc. El perfil típico de los ácidos orgánicos en orina y de las acilcarnitinas en plasma sugieren el diagnóstico; en caso de sospecha se puede determinar la actividad de biotinidasa en sangre papel o plasma. Hay un paciente descrito en la literatura con deficiencia de biotinidasa y TEA.
    • Trastornos de folato cerebral. La deficiencia del folato cerebral se caracteriza por niveles disminuidos de folato cerebral (5-metiltetrahidrofaloto) detectables en LCR. Se debe a distintas alteraciones enzimáticas (Deficiencia del transportador cerebral de folato FORL1, deficiencia de dihidrofolato reductasa o deficiencia de la metilentetrahidrofolato reductasa cerebral). Algunos pacientes, dependiendo del defecto enzimático pueden presentar niveles altos de homocisteina en plasma, anemia megaloblastica o pancitopenia. Clínicamente, los pacientes presentan encefalopatía epiléptica, TEA, retraso psicomotor, síntomas psiquiátricos (lesión de tractos posteriores), trombosis o trombembolismo de repetición (en aquellos con niveles altos de homocisteina).
    • Epilepsia dependiente de piridoxina. Es un trastorno de la ruta metabólica de la Lisina secundario a la deficiencia de antiquitina. Clínicamente los pacientes presentan una encefalopatía epiléptica de inicio precoz con buena respuesta a la piridoxina. Sin embargo, se ha observado que incluso en los pacientes con buen control de las crisis, pueden aparecer distintas alteraciones neurológicas, como el déficit de atención e hiperactividad o el TEA. Se propone actualmente una dieta restringida en lisina y suplementos de arginina para mejorar el pronóstico neurológico. SE diagnostica mediante la detección del ácido a amino adípico semialdehido en orina; menos específico, es el aumento del ácido pipecólico en plasma.
  • Enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales son enfermedades multisistémicas y progresivas que incluyen cada vez más entidades clínicas. Los pacientes presentan afectación de varios órganos, siendo en sistema nervioso central uno de los más afectados: epilepsia, retraso psicomotor, regresión neurológica, ictus etc. El diagnóstico es difícil y supone un alto índice de sospecha. Hay que buscar afectación de otros órganos: cardiomiopatía, miopatía, retinopatía, tubulopatía proximal, afectación hepática etc.

  • Trastornos del metabolismo cerebral de creatina. Es una de las alteraciones metabólicas en las que más se ha descrito el TEA. Se caracterizan por deficiencia cerebral de creatina e implica deficiencias en varios enzimas como la deficiencia del transportados cerebral de cretina (ligado a X), deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa, deficiencia de arginina:glicina amidinotransferasa. El diagnóstico se realiza al detectar en la orina (más fiable de 24 horas) aumento de la excreción de guanidinoacetato y disminución de la ratio creatina/creatinina. También en la resonancia magnética craneal con espectroscopia se detecta disminución de la creatina. El tratamiento consiste en suplementos de creatina.
  • Otros trastornos
    • Síndrome Smith-Lemli-Opitz. Es un trastorno del metabolismo de colesterol que se diagnostica al identificar niveles aumentados de 7-DH colesterol en plasma. Los síntomas varían desde retraso psicomotor aislados hasta afectación neurológica severa. Pueden presentar rasgos dismorficos: microcefalia, talla baja, anomalías del segundo o tercer dedo del pie. Los trastornos neurológicos incluyen el TEA con comportamiento estereotipados típicos.
    • Deficiencia de la succínico semialdehida deshidrogenasa (aciduria 4 hidroxibutírica). Es un defecto en la vía metabólica del ácido d aminobutírico y se diagnostica al identificar niveles aumentados del ácido 4 OH butírico en orina. Clínicamente se caracteriza por afectación neurológica con epilepsia y alteraciones psiquiátricas (TEA, hiperactividad, autoagresividad, psicosis, trastorno de sueño etc). Tratamiento: vigabatrina.
    • Mucopolisacaridosis tipo III (Sanfilippo). Es una enfermedad de depósito lisosomal de la vía de degradación del heparan sulfato y se caracteriza por una regresión neurológica severa, con mínima afectación visceral.

Conclusiones.

Los errores innatos de metabolismo pueden ser causa de TEA en un determinado grupo de pacientes que presentan afectación progresiva de varios órganos. La detección de los EIM en los pacientes con TEA aislado no parece estar indicada, dada la escasa prevalencia.

Por Sinziana Stanescu

Pediatra especialista en Errores Congénitos del Metabolismo en el Hospital Universitario Ramón y Cajal, centro de referencia nacional (CSUR).