Fallo de medro: cuando sospechar un error innato de metabolismo

Fallo de medro: cuando sospechar un error innato de metabolismo

El fallo de medro (FM) es una causa frecuente de consulta en pediatría, sobre todo en pacientes menores de 3 años. En el contexto de los errores innatos de metabolismo, el FM es raramente un síntoma aislado, por lo que se debería valorar el paciente en su conjunto con posible afectación de otros órganos. Los pediatras que atienden pacientes con FM deben de estar alertas de la presencia de varios signos de alarma para sospechar e iniciar el estudio de los EIM.

Presentamos casos de pacientes de nuestra consulta estudiados por FM como ejemplos de cuando sospechar y como diagnosticar los EIM.  

Caso 1.

            Niña de 9 meses en estudio en su hospital de origen desde los 3 meses de vida por retraso ponderal y escasa ingesta. Marcada irritabilidad desde el nacimiento, espacialmente durante las tomas que siempre ha rechazado, negándose a comer. A los 4 meses de vida, se diagnostica de posible intolerancia a la proteína de la leche de vaca, tomando desde entonces un hidrolizado, con discreta mejoría, persistiendo los vómitos. Discreto retraso psicomotor hasta el momento, habiendo iniciado la sedestación. En una analítica de sangre se detectan niveles de amonio discretamente elevados de 90 mmol/L, por lo que se remite a nuestra Unidad para estudio. Al ingreso en nuestro centro, se realiza analítica (muestra de sangre central) con los siguientes hallazgos: amonio 321 mmol/L, GOT 53 U/L, GPT 86 U/L; el resto de los resultados con gasometría, lactato, hemograma fueron normales. En el estudio metabólico se objetivan alteraciones de los aminoácidos en plasma: aumento de la glutamina (750 mmol/L), descenso de la arginina y citrulina (10,4 y 12,8 mmol/L respectivamente). En orina presenta una excreción aumentada del ácido orótico (423 mmol/mol creat). Con la sospecha de deficiencia de la ornitin transcarbamilasa (OTC), se inicia tratamiento con fenilbutirato y restricción proteica. El estudio genético confirma mutación de novo en el gen de la OTC.

            Comentarios Caso 1. La deficiencia de la ornitin transcarbamilasa es un trastorno metabólico del ciclo de la urea con transmisión ligada a X. Los varones inician clínica en el periodo neonatal con niveles elevados de amonio y coma. Las mujeres son portadoras, pero pueden llegar a estar afectadas en la misma medida que los hombres si el grado de inactivación del cromosoma portador del alelo patológico es desfavorable. Este fenómeno es conocido como la lionización o inactivación del cromosoma X; como consecuencia, las mujeres heterocigotas para un rasgo ligado al cromosoma X muestran un fenotipo similar a los varones hemicigotos, debido a una inactivación preferencial del cromosoma X que lleva el alelo normal. También se han descrito casos de deficiencia de OTC con debut en la edad adulta en contexto de infecciones, ayuno prolongado o dietas hiperproteicas. El diagnóstico de la deficiencia de la OTC se realiza mediante la cuantificación de los aminoácidos en plasma que muestra hipocitrulinemia y aumento de la glutamina, detectándose además la presencia del ácido orótico en orina. El tratamiento implica medidas de depuración extrarenal (hemodiafiltración venovenosa continua) en muchos casos en fase aguda de hiperamoniemia, tratamiento farmacológico (fenilbutirato) y tratamiento dietético (restricción proteica). El trasplante hepático es otra opción terapéutica con muy buenos resultados en centros con experiencia.

Caso 2.

            Varón de 6 meses en estudio en su hospital de referencia por vómitos persistentes y retraso psicomotor, que ingresa en nuestra Unidad por hiperamoniemia de 140 umol/L y acidosis metabólica persistente. Al ingreso presenta niveles de amonio de 72 mmol/L, CK 4.950 U/L, cetonuria +++, lactato normal, acidosis metabólica con AG alto. Clínicamente presentaba hipotonía central marcada, sin fijar la mirada, sin sostén cefálico y sin sedestación. El estudio metabólico objetiva excreción aumentada en orina de los ácidos 3OH propiónico, metilcítrico, propionilglicina y tiglilglicina; además en plasma se observa aumento de glicina y de los OLCFAs (1,4%). Dado el perfil bioquímico de Acidemia propiónica, se inicia dieta con restricción proteica y mezcla de aminoácidos exentos de Isoleucina/Valina/Metionina/Treonina, tratamiento con cofactores (carnitina) y antibioterapia con metronidazol. El estudio genético confirma mutación en el gen PCCB.

            Comentarios Caso 2. La acidemia propiónica (AP) es una enfermedad metabólica de herencia autosómica recesiva secundaria a la disfunción de la enzima mitocondrial propionil carboxilasa. Tras un embarazo y parto normales, los pacientes debutan en el periodo neonatal (habitualmente la primera semana de vida) con cuadro de hiperamoniemia grave y acidosis metabólica con anion gap alto; además destaca presencia de cetonemia/cetonuria, siempre patológica en recién nacidos. En otros casos, se diagnostican en los primeros meses de vida, habitualmente por retraso psicomotor, vómitos recurrentes o fallo de medro.  La AP es una de las más frecuentes acidemias orgánicas y la esperanza de vida de los pacientes ha aumentado de manera considerable. Entre las complicaciones a largo plazo, que aparecen incluso en los pacientes con buen control metabólico, destacan: cardiomiopatía hipertrófica/dilatada, pancreatitis, atrofia óptica, ictus metabólico de los ganglios basales, trastorno de espectro autista etc. El tratamiento consiste en limitar los sustratos de la propionil carboxilasa: aminoácidos propiogénicos (Isoleucina, Valina, Treonina, Metionina) y la producción intestinal de ácido propiónico. Por lo tanto, los pacientes llevan una dieta restringida en proteínas y habitualmente precisan un suplemento de aminoácidos exentos de Isoleucina, Valina, Treonina y Metionina. Además, precisan cofactores como la carnitina y tratamiento antibiótico con metronidazol.

Caso 3. LPI

            Varón de 7 años diagnosticado de Lisinuria con intolerancia a proteínas en su hospital de referencia, remitido a nuestro centro para tratamiento y seguimiento. Hijo de padres primos hermanos, en estudio desde los 2 años de vida por fallo de medro en contexto de rechazo de las comidas proteicas. La madre refiere hiporrexia marcada sobre todo cuando al niño se le ofrecía carne. Ingresado en dos ocasiones por episodios de disminución del nivel de consciencia, sin hallazgos destacables en la analítica de sangre. Talla baja, en tratamiento con hormona de crecimiento; había presentado varias fracturas en tallo verde. Tenía un desarrollo psicomotor normal. A los 7 años, tras detectar la presencia de hepatoesplenomegalia, se indica estudio metabólico que objetiva presencia en orina de fuerte excreción de los ácidos dibásicos (lisina, cistina, ornitina y arginina). El diagnóstico de Lisinuria con intolerancia a proteínas se confirma con estudio genético que objetiva mutación en homocigosis el gen SLC7A7. Se inicia tratamiento con restricción proteica y suplementos de citrulina, lisina y carnitina.

            Comentarios Caso 3. La lisinuria con intolerancia a las proteínas (LPI) es una enfermedad metabólica rara con transmisión autosómica y que se caracteriza por un defecto en el transportador de los aminoácidos catiónicos dibásicos (lisina, ornitina y arginina) en la membrana basolateral de las células epiteliales (enterocito, células tubulares renales etc). Clínicamente se manifiesta por episodios de hiperamoniemia secundarios a la disfunción del ciclo de la urea por falta de sustrato (arginina, citrulina), coincidiendo con comidas ricas en proteínas o con infecciones. La pérdida crónica de aminoácidos por las células epiteliales (enterocito, células tubulares renales) y la hiporrexia marcada provocan una desnutrición importante de los pacientes y algunas de las complicaciones crónicas típicas de la enfermedad: osteopenia/osteoporosis, fracturas en tallo verde, talla baja. Los pacientes desarrollan además a lo largo del tiempo afectación de varios órganos: tubulopatía proximal Fanconi, insuficiencia renal crónica, fibrosis pulmonar, síndrome de activación macrofágica (aumento de la LDH, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia, citopenias, hepatoesplenomegalia). La fisiopatología no está del todo aclarada, pero una de las principales hipótesis es un estado inflamatorio crónico secundario a alteraciones de los niveles de arginina en los macrófagos. El tratamiento incluye restricción proteica y suplementación con carnitina, lisina y citrulina; la arginina no se suele suplementar, salvo en casos con niveles muy disminuidos, por empeorar el estado inflamatorio crónico y por lo tanto la afectación renal. Los pacientes suelen tener un desarrollo psicomotor normal, salvo aquellos con episodios graves de hiperamoniemia, pero el pronóstico viene marcado por la afectación pulmonar y renal.

Evaluación de los pacientes con FM y sospecha de EM

Desde la implementación del cribado neonatal ampliado, muchas enfermedades metabólicas se diagnostican en fase asintomática. Sin embargo, cuando por el cuadro clínico, se sospecha una enfermedad metabólica, se debería estudiar, aunque el cribado fuese negativo. Hay que tener en cuenta que el cribado neonatal puede tener falsos negativos y que no todos los EIM se criban en el periodo neonatal.

Cabe destacar en primer lugar que el FM secundario a EIM no es un hallazgo aislado , sino que asocia una afectación multisistémica y progresiva (ver Tabla 1).

Sugerimos los siguientes pasos:

  • Historia clínica detallada. Buscar episodios de disminución del nivel de consciencia, retraso psicomotor, episodios de hipoglucemia o vómitos cíclicos.
  • Antecedentes perinatales. El síndrome de HELLP de la embarazada (preeclampsia, esteatosis hepática, plaquetopenia, hemolisis) puede sugerir defectos de la b-oxidación mitocondrial. Los niños con alteraciones del metabolismo intermediario (aminoácidos, alteración de la beta-oxidación mitocondrial) nacen tras un embarazo y parto normales y después de un intervalo libre de síntomas, que en las formas severas pueden ser días, debutan con vómitos, rechazo de las tomas, alteración del nivel de consciencia, cuadro sepsis-like. En la analítica destaca acidosis metabólica, hiperamoniemia, alteración de la función hepático, rabdomiolisis, coagulopatía, citopenias etc.
  • Antecedentes familiares de consanguinidad, muestre súbita o retraso psicomotor
  • Hábitos alimentarios. Los pacientes pueden presentar un rechazo importante de los ciertos alimentos, como la fructosa/alimentos dulces en el caso de la intolerancia hereditaria a la fructosa o de las comidas proteicas en el caso de la LPI. En estos casos los pacientes pueden presentar episodios de letargia o coma con episodios de hipoglucemia o hiperamoniemia, coincidiendo con la ingesta de ciertos alimentos.
  • Exploración física detallada, buscando rasgos dismorficos u organomegalias como en el caso de las enfermedades por depósito lisosomal. Valoración neurológica completa. Alteraciones de la piel o del pelo, olor corporal o de las secreciones (enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, academia isovalerica, fenilcetonuria etc).

Pruebas complementarias ante la sospecha de EIM:

  • Analítica basal: función hepática completa, función renal, hemograma, gasometría venosa, CK.
  • Niveles de amonio. La muestra de sangre para amonio tiene que ser sin compresor y rápidamente proceda, para evitar falsas elevaciones por hemolisis.
  • Niveles de lactato. Igual que el amonio, puede haber falsas elevaciones de lactato, al ser sacada la muestra con compresor.
  • Homocisteina, niveles de vitamina B12
  • Pruebas metabólicas específicas:
    • En sangre: aminoácidos y acilcarnitinas
    • En orina: ácidos orgánicos
    • En caso de fenotipo dismorfico: niveles de GAG en orina

Tabla 1. Signos de alarma sugestivos de EIM en pacientes con FM

Neurológicos Gastrointestinales Cardiológicos Oftalmológicos ORL
Retraso psicomotor Regresión neurológica Ataia Ictus Epilepsia farmacoresistente Hipotonía Trastorno de movimiento (distonia, coreoatetosis Vómitos recurrentes Hepatoesplenomegalia Colestasis Afectación hepática Ictericia Trastornos de la movilidad intestinal (pseudobstrucción) Pancreatitis   Cardiomiopatía hipertrófica o dilatada Cataratas Atrofia óptica Retinopatía   Sordera Otitis de repetición Apnea de sueño

Conclusiones. El fallo de medro es un motivo frecuente de consulta en pediatría. En pocas ocasiones se debe a errores innatos de metabolismo. Los pacientes con defectos metabólicos presentan una afectación multisistémica y progresiva. Los niños con fallo de medro aislado sin afectación de otros órganos no precisan estudio metabólico. En caso de sospecha de enfermedad metabólica, los pacientes se deberían remitir a Unidades especializadas para completar el estudio.

Por Sinziana Stanescu

Pediatra especialista en Errores Congénitos del Metabolismo en el Hospital Universitario Ramón y Cajal, centro de referencia nacional (CSUR).